巨噬細胞
A類清道夫受體調控巨噬細胞，在脂肪組織中發揮抗炎的功能。南京醫科大學供圖
南京醫科大學教授陳琪帶領的研究團隊發現，在巨噬細胞表面的一種名為A類清道夫受體(SR-A1)的蛋白質受體，在非酒精性脂肪肝等代謝性炎症的發生髮展中起重要調控作用。
肥胖也會傷肝?這一點出乎許多人的意料，而在專家眼裡這已是不爭的事實。近日，南京醫科大學江蘇省心血管病分子藥理重點實驗室主任、江蘇省心血管病轉化醫學協同創新中心主任陳琪帶領的研究團隊發現，在巨噬細胞表面的一種名為A類清道夫受體(SR-A1)的蛋白質受體，在非酒精性脂肪肝(下文簡稱NAFLD)等代謝性炎症的發生髮展中起重要調控作用。
目前，全球NAFLD發病率近年來顯著上升。在我國患病率大約在15%—17%之間，已經大大超過了2型糖尿病9.7%的發病率。隨着年齡的增長，脂肪肝的患病率逐年增加，在肥胖人群中脂肪肝發病率高達40%左右，且主要為NAFLD，約佔脂肪肝的90%左右。
為此，我國專家順藤摸瓜尋找代謝性疾病發病機制。
我國脂代謝紊亂患者近3億
近30年來，肥胖呈全球化的流行趨勢。全球約有14.6億成人超重，其中2.05億男性和2.97億女性肥胖，目前肥胖症與吸煙、飲酒並列成為影響人類健康的三大危險因素。
“動脈粥樣硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖被稱為代謝性疾病，它們是‘一根藤上的4個瓜’。”陳琪告訴記者，據最新的流行病學調查估計，中國人群中各種脂代謝紊亂患者已經接近3億。
在醫學角度看，NAFLD是因為脂代謝紊亂等多種因素引起了肝細胞內中性脂肪(主要是甘油三酯和脂肪酸)過度堆積。脂代謝紊亂引起的多種重要組織損傷，特別是心腦血管和肝臟損害，對健康造成極大威脅，因此其機制和防治策略研究一直是國際上醫學研究的前沿領域。
專家告訴記者，儘管飲食控制和改變生活方式對高脂血症及脂肪肝有明顯的改善作用，但在現實生活中很難實施，患者往往由於各種因素不能完全按醫囑執行。到目前為止，人類尚沒有研發一種有效的藥物可以徹底根治和阻止肝臟脂代謝紊亂。
肥胖可導致代謝性炎症
傳統觀點認為，非酒精性脂肪肝等代謝性疾病的發生主要由體內過量聚集的脂質等代謝產物誘導形成。
但是，隨着科學研究的深入，越來越多的證據表明：代謝和炎症有着緊密的聯繫，由於肥胖和脂代謝紊亂會直接導致慢性炎症反應。由此，國際上近年來提出“代謝性炎症”的概念。
代謝性炎症與日常認知的紅腫、熱痛、細菌感染等急性炎症是一回事嗎?我們該如何理解代謝性炎症?代謝性炎症與NAFLD究竟是什麼關係?
“代謝性炎症並非人們常說的急性炎症，它是由營養物和代謝過剩所觸發的。”陳琪告訴記者。
“由於現代生活習慣和環境的變化，人體代謝紊亂併產生部分有害代謝產物，會使體內巨噬細胞發生改變並誘發慢性低度炎症，稱為代謝性炎症。有了這根‘藤’，就會損傷人體組織和器官並導致‘瓜’的出現，也就是代謝性疾病的發生。”
各類營養物質攝入體內后，通過不同的營養感受器而對體內的代謝和炎症過程產生影響。其中，高脂血症(特別是高脂肪酸血症)在代謝性炎症的發生中起非常重要的作用。
巨噬細胞扮演重要角色
在這個“瓜熟蒂落”的過程中，免疫系統中的巨噬細胞扮演着重要的角色。已有研究表明，巨噬細胞是代謝性炎症反應中具有“承上啟下”功能的信號中樞，其可以通過自身數量和極性分化的改變從而調控炎症反應。
大量的人類和動物實驗都已證實，肥胖情況下脂肪組織中有大量巨噬細胞浸潤，肥胖時脂肪組織中約有超過40%的細胞為巨噬細胞，這些巨噬細胞對於脂肪組織中炎症基因的表達也起着重要的調控作用。
陳琪帶領的南京醫科大學研究團隊發現，巨噬細胞膜表面上存在着一種名為SR-A1的蛋白質受體，其對於巨噬細胞功能調控具有重要作用。經實驗驗證，當它表達缺失時，可導致炎症水平明顯加重，從而加速代謝性疾病的進展，甚至加速腫瘤和血管病變的發展;相反，在SR-A1激活的情況下，代謝性炎症水平明顯降低，進而降低血糖、血脂水平，緩解代謝性疾病進程，起到一定的治療效果。
專家稱，這項研究從全新角度闡述了此類疾病的發病機理，併為提供了治療的新思路。目前，部分成果已發表於《Diabetes》、《Am J Physiol》等刊物。
如何調控人體免疫系統
知道了NAFLD等代謝性疾病的發病機制，那麼我們又該如何調控人體免疫系統的這種反應，使它們維持在一個正常的水平?
為了回答這一系列問題，科技部設立了973計劃項目“脂代謝紊亂導致脂肪肝發生、發展的機制”。項目通過大規模的人群隊列，利用基因組學、蛋白組學和代謝組學等現代生物學的方法，篩查、鑒定和評價新的NAFLD的生物標誌物以及高脂血症相關代謝性疾病的遺傳和血清學指標，建立適合我國居民的NAFLD無創性評分診斷體系，有助於發現NAFLD或高脂血症新的致病因子或保護因子，或提出新的病因假說。
據專家介紹，課題組已經在廣東建立了一萬名30—65歲的普通人群隊列(含高脂血症患者約4700人，NAFLD約2500人);在上海建立了1.5萬例、長達15年的隨訪隊列;建立了29365例北京人群血樣本庫以及通過中國脂肪肝診療協作網建立的包括2000餘例患者的肝組織活檢標本庫。同時，也建立了“脂代謝模式動物資源庫”，利用實驗動物進行相關技術研究。
陳琪帶領的團隊通過篩選，將美地福新以及鹽藻多糖等SR-A1配體通過特定方式應用於研究中發現，兩類物質均能夠通過與SR-A1的相互作用，從而調控巨噬細胞功能，進一步發揮抑制慢性低烈度炎症，保護機體代謝性疾病的作用。此發現為尋找干預代謝性炎症，針對炎症性疾病的免疫治療提供了新的靶點。接下來，科學家將進一步研究脂代謝紊亂與代謝性炎症的內在聯繫，以及二者如何協同誘導和加重脂肪肝的分子機制。
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